《中国肿瘤防治核心科普知识(2024)》(靶向治疗)-欧洲杯足球平台

2024-05-27 08:36 只看该作者

《中国肿瘤防治核心科普知识(2024)》(靶向治疗)

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观点1:国内外分子靶向药物研发层出不穷,成熟靶点更新迭代。

  • 分子靶向治疗是利用肿瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异,针对导致细胞癌变的可能因素,以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点,开发相应药物,从而特异性抑制肿瘤生长和转移。

  • 1997年抗cd20单抗利妥昔单抗上市,开启了肿瘤靶向药物治疗时代。肿瘤细胞的增殖与胞外生长信号、跨膜转导受体和胞内信号通路的改变相关,相关靶点主要包括myc、malt1、tnks和cbp/p300等;抗血管靶点cd93(igfbp7/cd93)的阻断,不仅能够促进血管成熟,使肿瘤血管系统正常化,还能够促进药物递送、提高免疫治疗效果;此外表观遗传新靶点hmgb1、mettl3、lsd1、brd9等药物的研发层出不穷。

  • 成熟靶点第四代egfr靶向药blu-945和国产的qlh11811在奥希替尼耐药的人群中体现出振奋人心的疗效。针对alk、ros1和ntrk的新一代口服多靶点靶向药repotrectinib能够克服多种对其他tki产生抗性的基因突变,抑制ros1、ntrk和alk阳性的实体瘤生长。我国自主研发的新一代ntrk抑制剂icp-723,可以治疗携带ntrk融合基因的晚期或转移性实体瘤,以及对第一代ntrk抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼耐药的患者。

观点2:靶向药物发展飞速,助力并引领靶向治疗进入新时代。

  • 传统上靶向药物涉及促进肿瘤生长或存活的特异性细胞受体和信号转导、细胞周期调节、新生血管形成等,主要围绕认知比较充分的靶点,如egfr、her-2、vegf/vefgr、braf、alk、c-met、bcr-abl等。

  • 除聚焦癌细胞的基因突变,学界也将研发方向扩展至肿瘤生存环境和相关免疫系统的关键调节分子,除pd-1/pd-l1外,tigit、cd47、lag3等诸多免疫抑制靶点已进入新药研发行列。

  • 从药物类型上小分子靶向药物、单抗、双抗、核酸药物、核素药物、重组融合蛋白和抗体药物偶联物等不断涌现,如首个靶向叶酸受体(fr)α的adc药物elahere等;“钉子户”靶点kras取得突破性进展;lumakras(sotorasib,amg510)在2021年5月28日被fda批准用于治疗携带kras g12c突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(nsclc)患者。

观点3:靶向抗肿瘤药物虽然具有选择性,但仍会对正常细胞、组织和器官产生损伤,从而引起一系列不良反应。

  • 靶向抗肿瘤药物是设计用于针对肿瘤细胞特有分子或生物通路的治疗药物,其通过识别和干预癌细胞中的特定分子标志,以抑制肿瘤细胞的生长、增殖或转移。相较于传统化疗药物,靶向药物在机制上提供了更高的选择性,然而,由于靶向药物的非特异性作用、治疗剂量与频率、患者个体差异及对其他生理系统的潜在影响,仍可能引发不良反应。

  • 在临床实践中,需要充分评估患者的身体状况、药物敏感性和耐受性等因素,制定个体化的治疗方案,以尽量减少靶向抗肿瘤药物对正常细胞、组织和器官的损害,提高治疗效果的同时降低不良反应发生率。

观点4:耐药是靶向治疗最大的短板

随着靶向抗癌药物的出现与广泛应用,癌症的治愈率与患者的生存期均显著提高。但肿瘤耐药问题随之而来,大部分靶向抗肿瘤药物在应用一段时间后会出现不同程度的耐药现象。深入研究靶向抗癌药物的耐药机制是寻找克服肿瘤耐药策略的必经之路。

广义地讲,耐药性分为原发耐药性(患者对药物初始无反应的情况)和获得性耐药(患者最初表现出对治疗的反应,随后出现进展性疾病)。针对药物靶点本身发生突变的肿瘤耐药,已有较多的经验针对耐药开发出新一代克服耐药分子的策略。而与药物靶点自身无关的肿瘤耐药,往往可以通过药物联用的策略克服肿瘤耐药。

观点5:抗体偶联药物(adc)将成为靶向药物发展新赛道

  • 抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,adc)是一类新的癌症治疗方法,是通过连接子(linker)将单抗(antibody)和毒性药物小分子(payload)偶联而成,被称为“生物导弹”。它结合了高度特异性靶向能力和高效杀伤效果的优点,实现了对癌细胞的准确高效消除,已成为抗癌药物研发的热点之一。抗体被设计为靶向在肿瘤细胞中高度表达的特定抗原(受体),形成“精确制导”作用。adc向肿瘤递送具有高选择性的药物,从而使其全身暴露最小化,进而改善治疗指数(更高的功效和更少的副作用)。因此,抗体偶联药物将成为靶向药物发展新赛道。

观点6:肿瘤靶向治疗的进展推动了肿瘤医学走向精准化。

  • 随着生物技术和基因组学的飞速发展,肿瘤靶向治疗的研究也在不断深入,促进了肿瘤医学向精准化、个体化方向发展。这一进展不仅提高了治疗的针对性和有效性,减少了患者的治疗负担,还推动了整个医学领域向更加精细化和高度个性化的方向进步。现在,通过基因测序等技术,可以对患者肿瘤的分子特征进行详细分析,从而为每一位患者设计出更为精准的治疗方案。这种以患者为中心,以分子靶点为导向的治疗新模式,正逐步成为改善癌症患者生存质量和延长生存期的重要手段。

观点7:利用肿瘤靶向药物治疗已成为临床控制肿瘤的重要策略。

  • 自20世纪90年代利妥昔单抗被批准用于b细胞淋巴瘤以来,靶向药物经过20多年的发展,在各类恶性肿瘤中取得良好疗效,并被广泛应用于恶性肿瘤的抗肿瘤治疗,靶向治疗已成为临床控制肿瘤的重要治疗策略。

  • 在实体瘤中,靶向治疗已成为肝细胞肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌综合治疗的主要手段之一,其治疗覆盖术后辅助治疗、根治性治疗、姑息治疗多个阶段,目前已有实体瘤中的新辅助靶向治疗研究项目开展,未来靶向治疗可能覆盖实体瘤治疗的各个阶段。

  • 血液系统肿瘤中,靶向治疗在b细胞淋巴瘤、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等多个肿瘤中已有较长时间的应用,首先在血液系统肿瘤中开展的嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy,car-t)也取得较好的疗效,且有望向实体瘤扩展适应证。

观点8:二代测序等技术发展助推了靶向治疗药物临床应用和生物大数据库建设。

  • 随着二代测序等高通量测序技术的迅猛发展,人们对肿瘤的深入认识和治疗手段的不断创新取得了重要突破。其中,靶向治疗药物的临床应用和生物大数据库的建设成为肿瘤领域的两大重要进展。

  • 二代测序技术通过对肿瘤样本进行基因组测序,可以快速、全面地检测出肿瘤细胞中存在的基因变异,针对特定的靶点进行干预,抑制肿瘤的生长和扩散。此外,二代测序技术还有助于发现耐药基因,避免无效的靶向治疗药物,提高治疗的针对性和有效性。同时,二代测序等技术的发展也催生了大规模的肿瘤基因组数据积累,研究人员通过对这些数据库的分析,挖掘肿瘤的潜在靶点和生物标志物,从而指导新型靶向治疗的设计和个体化治疗方案的制定。

观点9:临床试验中“泛癌种药物”和篮子试验有助于预测药物疗效。

  • 随着“精准医学”时代的到来,肿瘤患者有了众多优于化疗的全新治疗选择。靶向药物已经从最初的针对单癌种单靶点的治疗进阶到了针对特定基因不限癌种的广谱抗癌时代。这也意味着,如果说曾经靶向药是一把钥匙开一把锁,泛癌种药物则是打开各种锁的万能钥匙---只要有特定的治疗位点的各种肿瘤,它都可以治疗!

  • “篮子研究”是指将相同基因突变的多个肿瘤类型作为研究对象,而不是基于肿瘤的发生部位和病理类型,打破了肿瘤形态特征和部位的框架。通常纳入具有相同基因和分子变异的不同组织学类型肿瘤患者,用同一种药物治疗不同的组织学部位肿瘤,类似于“异病同治”。其本质就是探索一种试验药物治疗相同基因突变的多癌种肿瘤的安全性和有效性。

  • 两个经典泛瘤种抗癌药,最经典的“篮子”研究:单个药物(恩曲替尼或拉罗替尼)治疗单个肿瘤生物标志物(ntrk融合基因阳性),研究结果显示ntrk融合基因阳性导致的不同部位的肿瘤(乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等)用恩曲替尼或拉罗替尼都有效。不需考虑癌症的发生区域。

  • 基于篮式试验的设计思路,在同一个试验中,能通过不同分组的方式同时考察试验药物对于相同基因突变的多癌种肿瘤的安全性与有效性,大大地节省了临床试验的时间和资源,即使高度罕见的癌症类型也有机会能够纳入生物标志物定义的篮子,解决了在传统临床试验中,单独针对某一具体罕见癌种导致的样本量小和统计效能不足等问题。

观点10:只有经过病理组织学确诊的患者才可使用靶向治疗药物。

  • 病理诊断是肿瘤疾病诊断的“金标准”。只有根据组织学、细胞学或分子病理诊断结果,才能合理选用抗肿瘤治疗药物。原则上,在病理确诊之前不能进行抗肿瘤药物治疗。靶向治疗药物是抗肿瘤治疗药物的重要组成。虽然通过靶向药物有希望延长肿瘤患者的生存及提高生活质量,但不是所有肿瘤患者都有对应的靶向药可以使用,因为治疗肿瘤的靶向药物都有其严格适应证,在使用靶向药物前应首先明确病理诊断。对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,需要结合病史临床表现、实验室检查、影像学检查综合诊断再予以治疗。

观点11:严格按照适应证和规范化用药原则进行靶向治疗。

  • 靶向药物具有严格的适应证,包括病理组织学确诊为相应癌种,分子病理学证实相应靶点蛋白表达阳性,或靶点基因呈扩增状态;可以与之联合或序贯使用的药物;在辅助治疗或解救治疗等不同治疗阶段的应用场景。未经严格设计的临床试验证实和国家食品药品监督管理局批准,任何人不得私自拓展靶向药物的适应证。部分已经纳入医保报销的靶向药物,还必须满足医保规定的适应证和用药条件;未纳入医保报销的靶向药物不受此限制。靶向药物规范化使用包括用法、用量、用药周期、用药前后的特殊处理、减量和停药方法,疗效评价、毒副反应监测与处理等。

观点12:特殊情况下需合理使用药物,避免不必要的副作用。

  • 某些靶向药物具有器官特异性毒副反应,使用前需充分评估相应器官的功能状态,避免发生严重毒副反应。比如抗her2治疗的曲妥珠单抗具有心脏毒性,使用前需重点评估心脏功能。孕妇、哺乳期、儿童、老年等特殊群体,需遵照特别说明使用靶向药物,以避免或减少这些人群的毒副反应。须伴随用药时,应该关注靶向药物的药物相互作用信息。出现原发或继发性耐药后,应该停止靶向药物治疗。


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